1	RADYASYONLA STERİLİZASYON VE BİYOLOJİK YÜK KONTROLÜ Dr. Hasan ALKAN Gamma-Pak Sterilizasyon A.Ş. RADYASYONLA STERİLİZASYON İŞLEMİ Gama ışınları, hızlandırılmış elektron demetleri / x-ışınları kullanılarak gerçekleştirilen ileri teknoloji bir sterilizasyon yöntemidir. Soğuk bir sterilizasyon yöntemidir. İşlem esnasında sıcaklık artışı çok azdır. Sterilizasyon güvencesi seviyesi (SAL) çok yüksektir. Ürün üzerinde kalıntı bırakmaz. İşlem kontrolu çok kolaydır. Bir tek parametre ile yapılır. (Zaman / Doz)
2	RADYASYONLA STERİLİZASYON’ UN GELİŞİMİ 1950 – 60’ lı yıllarda ABD Fransa ve İngiltere de uygulanmaya başlandı. İlk ticari ışınlama tesisi 1956 yılında Avustralya’ da koyun yünlerinin sterilizasyonu için kuruldu. Bu tesis halen çalışmaktadır. Günümüzde 50 ülkede 200’ü aşkın gama ışınlama tesisi kurulmuş bulunmaktadır. Fabrika bünyelerinde sadece kendi amaçları için kullanılan pek çok elektron hızlandırıcı ışınlama cihazı bulunmaktadır. Türkiye’ de biri araştırma amaçlı (1993) diğeri ticari olarak işlem yapan (1994) 2 adet gama ışınlama (sterilizasyon) tesisi bulunmaktadır.
3	RADYASYONLA STERİLİZASYON /IŞINLAMA İŞLEMİNİN UYGULANDIĞI BAŞLICA ALANLAR SAĞLIK ALANINDA: Tek kullanımlık Tıbbi ürünler (cihaz/malzemeler) İlaç, ilaç kapları ve ilaç hammaddeleri Sağlık Bakım Ürünleri Kozmetik ürünler ve hammaddeleri GIDA ALANINDA: GIDA IŞINLAMASI (6 Kasım 1999 da Gıda Işınlama Yönetmeliği çıktı) Gıdaların korunması raf ömürlerinin arttırılması. Patojen mikroorganizmalardan temizlenmesi (gıda kaynaklı hastalıkların önlenmesi). Gıda ürünlerinde çimlenme ve filizlenmenin önlenmesi POLİMERLERİN MODİFİKASYONU Polietilen borularda çapraz bağlama işlemi (yerden ısıtma boruları, kablo izolasyonu, gaz ve su boruları)
4	IŞINLAMA TESİSLERİ Co-60 Kaynakları Doz hızı yüksektir(A) Işınlarının giriciliği yüksektir (1.25 MeV) (A) Metalik formda kullanılır (güvenli) (A) Bu sistemler için özel üretilir A) Yarılanma ömrü kısadır(5.3 sene) (D.A)
5	ELEKTRON HIZLANDIRICILI IŞINLAMA TESİSLERİ Radyoaktif kaynak içermezler. Radyasyon röntgen cihazlarında olduğu gibi elektrik/elektronik cihazlarla üretilir. İşletilmeleri gama tesislerine göre masraflı ve karmaşıktır. 10 MeV’e kadar hızlandırılmış elektron demetleri küçük paket ve kolilerin ışınlanmasında kullanılır. Daha ziyade fabrikalarda bant sonu üretimler için uygundur. 5 Mev kadar hızlandırılmış elektronlardan elde edilen X-ışınları kullanılır. Gama ışınlayıcıları gibi büyük paket /koli ve paletle işlem yapmaya uygun sistemlerdir. Harcanan elektrik gücüne göre elde edilen ışın gücü düşüktür.
6	GAMMA-PAK A.Ş. KUTULU IŞINLAMA CİHAZI
7	GAMMASTER PALETLİ IŞINLAMA CİHAZI
8	IONISOS ASKILI IŞINLAMA CİHAZI
9	RHODOTRON ELEKTRON HIZLANDIRICISI
10	GAMMA-PAK IŞINLAMA KUTULARINA YÜKLEME
11	GAMMA-PAK DEPOSUNDA İLAÇ HAMMADDESİ
12	GAMMA-PAK A.Ş. ÇAPRAZ BAĞLAMA
13	GAMMA-PAK A.Ş. GİRİŞ / ÇIKIŞ
14	IONISOS DEPOSU ( İLAC, HAMMADDE )
15	IŞINLANMIŞ ÜRÜNLERİN, PERSONEL VE ÇEVRE GÜVENLİĞİ ETKİ MEKANİZMASI ÜRÜNLERİN GÜVENLİĞİ Işınlanan ürünler kendi orijinal ambalajları içerisinde koli, karton varil, torba içerisinde işlem görürler. Işınlanan ürünler hiçbir şekilde ışın kaynağı ile temas etmez, ürünlere radyoaktif madde bulaşmaz ürünler radyoaktif hale gelmez. Kaynaklar paslanmaz çelik borular içerisinde bulunmakta bu kaynaktan çıkan görünür ışık, radyo dalgalarına benzer girici ve enerjik elektromanyetik ışınlar ürünler içerisinden geçerken canlı organizmaların DNA’sını tahrip etmek suretiyle bunları bertaraf eder. Tıpkı Röntgen filmi çektirir gibi veya hava meydanlarında x-ışınları ile güvenlik taraması yapıldığı gibi ışınlanan ürünler radyoaktif veya radyasyonlu hale gelmez.
16	PERSONEL VE ÇEVRE GÜVENLİĞİ Işınlama tesisleri yüksek güvenlik standartlarına haizdir. Işınlama odasından cihaz çalışırken kontrol odası ve çalışma alanlarına radyasyon sızıntısı olmayacak şekilde tasarlanmaktadır. Işınlama tesisleri radyoaktif atık üretmez. Ömrü dolmuş kaynaklar tekrar üretici ülkeye gönderilir. Işınlama tesisleri çalışmaları esnasında: Katı,sıvı veya gaz atık üretmeyen yüksek basınç, ısı ve gürültü meydana getirmeyen çevre dostu tesisler olarak tanımlanır.
17	RADYASYONLA STERİLİZE EDİLEN BAŞLICA ÜRÜNLER 1. TEK KULLANIMLIK TIBBİ ÜRÜNLER Günümüzde 1000’i aşkın tek kullanımlık tıbbi cihaz/malzeme radyasyonla sterilize edilmektedir (Toplamın %50-60 kadarı). Başlıca Kalemler: Plastik enjektörler, serum setleri, ameliyat ipliği, kan toplama setleri, ameliyat eldivenleri, ameliyat giysi ve setler, kateterler v.b. 2. İLAÇ KAPLARI Alüminyum tüp ve kapaklar Polietilen ve polistiren şişeler ve kapaklar, damla sayıcıları Jelatin kapsüller Membran filtreler Gama ışınlaması ile başarılı bir şekilde sterilize edilir.
18	TIBBİ ÜRÜNLERİN YAPIMINDA KULLANILAN PLASTİKLER RADYASYONA DAYANIKLI /UYGUN POLİMERLER Polistiren, poliüretan, polisulfon, ABS polikarbonat, polietilen, poliester (PET, PETG) RADYASYONA DAYANIKSIZ /UYGUN OLMAYAN POLİMERLER
19	BAZI POLİMERLERDE DOZA GÖRE RADYASYON STABİLİTESİ
20	BAZI POLİMERLERDE DOZA GÖRE RADYASYON STABİLİTESİ
21	"3." 3. FARMASÖTİK ÜRÜNLERİN RADYASYONLA STERİLİZASYONU İlk defa BP-1963 ve USP XVII’ e dahil edildi. Genellikle 25 kGy’lik doz önerildi. Ancak ürünün mikrobiyal yüküne ve ürünün yapısını bozmayacak şekilde daha düşük dozlar seçilebilir. (BP-1988 IAEA) Farmasötik ürünlerin ve hammaddelerin büyük bir kısmı kuru formda radyasyonla başarılı bir şekilde 25 kGy’ e kadar sterilize edilebilir. Ancak ürünlerle beraber ışınlanan havadan meydana gelen ozon ve azot oksitleri gibi radyoliz ürünleri ışınlanan ürünlerin ve formülasyonların stabilitesi üzerinde bir dereceye kadar etkili olabilir. Sulu çözeltiler / süspansiyonlar (özellikle organik maddeli olanlar) radyasyonla sterilizasyonu zordur veya radyasyonla sterilize edilemez. Suyun hidroliz ürünleri büyük sorunlar yaratır. Ancak bazı ürünlerde çok düşük sıcaklıklarda ışınlama başarılı sonuçlar verebilir.
22	a) Hammadde, Tablet ve Bitkisel (Herbal) ilaçların Sterilizasyonu, Dekontaminasyonu Tablet ve şurup yapımında ve diğer formülasyonlarda kullanılan talk, kiselgur, sodyum karboksi, metil selüloz, laktos,starch gibi hammaddeler başarı ile sterilize edilir. Herbal ilaçlarda kullanılan hammaddeler (yüksek biyolojik yük var ve tam kuru formda değil) başarı ile biyolojik yük kabul edilebilir seviyeye indirilebilir. Mineral, kimyasal ve biyolojik orijinli hammaddeler 5-25 kGy arasında sterilize edilebilir.
23	b) Enjekte Edilen İlaçlar Antibiyotikler, antibakterialler, steroidler, alkaloidler genellikle kuru ve toz/kristal / liofilize şeklindedirler. 25 kGy’e kadar başarılı sterilize edilebilir. Chloroamphenicol ve tetracyline penisillin, ampicillin’e göre radyasyona karşı daha stabildir. Neomycin ise bacitracin’e göre daha stabildir. Sulphamidder kuru formda 25 kGy’ de ihmal edilecek seviyede degrasyona uğrar. Solüsyonlar –20⁰C den daha düşük temparatürlerde ışınlanması durumunda başarılı sonuçlar alınabilir. Örneğin: morphine hidrocloride solüsyonu +25⁰C ve 0⁰C da felekat sonuçlar vermesine karşın -20⁰C, -80⁰C ve -196⁰C soğutularak ışınlanmasında başarılı sonuçlar elde edildi).
24	c) Göz Merhemleri Petrolatum (parafin) bazlı ürünlerin yapısı radyasyonla sterilizasyonda en ümit verici formasötikler arasındadır. Genellikle düşük biyolojik yük içerdiklerinden 10-15 kGy sterilizasyon dozu yeterlidir. Ancak radyoliz ürünü olarak az miktarda gaz (H₂) ve basit alkanesler meydana gelir.
25	d) Yağlı Solüsyonlar/ Süspansiyonlar Veteriner ilaçlarının bir kısmı bu kategoriye girer. Bitkisel yağların taşıyıcı olarak kullanıldığı ilaçlarda Sterilizasyon 190⁰C kadar ısıtılarak veya radyasyonla yapılabilir. Isıtma ürünü hidrokarbonlar ışınlama ürünlerinden daha fazladır. Penicillin –Na, tetracyline HCL, hyrocartison asetate, pednisolone, testestorene propionate, polysostigine vb. yağ bazında bulunmaları havada bulunmalarına göre daha stabildirler. Yağ bazındaki Corticosteroidler radyasyona karşı havadaki kadar stabildirler.
26	e) Sulu Çözeltiler/Süspansiyonlar Burada temel yapı sudur. Suyun radyolitık ürünleri olan hidrojen ve hidroksil radikalleri hidro elektronlar ve hidrojen peroksit ürünün ayrışmasında önemli rol oynar. Alkali florid ve fosfatlar, alkali toprak elementleri alkali metallerin sitrat ve laktat gibi sulu çözeltileri pratik olarak radyasyonla sterilize edilebilir. Işınlanan ürünler ppm mertebesinde hidrojen peroksit içerir, validasyonda sorun çıkabilir. Organik maddeli birçok sulu çözelti/süspansiyonlar radyasyonla sterilize edilmesi zordur veya radyasyonla sterilize edilemez. Ancak çok düşük sıcaklıklarda (dondurarak) ışınlama sonuç verebilir.
27	f) Vitaminler Kuru bazda 20 kGy’e kadar kabul edilebilir değişiklik olur. Sulu çözeltilerde ascorbic asit, B-12, B-6 vitaminler kısmen veya tamamen parçalanır. B-12 vitamini dondurularak (katı) formda ışınlanabilir.
28	TABLO 2:KATI FORMDA IŞINLANMIŞ BAZI FARMASOTİKLERDE ETKİ KAYBI
29
30	TABLO 3:DÜZENLEYİCİ OTORİTE TARAFINDAN RADYASYONLA STERİLİZASYON/DEKONTAMİNASYON ONAYLANMIŞ FARMASÖTİKLER Pharmaceuticals approved by regulatory authorities for radiation sterilization/decontamination Australia: AVUSTURALYA Gaviscon; Ispaghula husk; Lubricating cream; Lyophilized reagent kits of Ca-gluconate and DTPA for (p r e p a r i n gt e c h n e t i u m - 9 9 m radiopharmaceutical s.) Neomycin, polymyxin and bacitracin (separately ör combined as a dusting powder); Normal saline (for perfusing kidney transplants); Ophthalmic oil suspension of physostigmine salicylate; Ophthalmic ointment of: Mercuric oxide, Sodium sulphacetamide Sutures. Sutures. (Note: DTPA = diethlene triarnine pentaacetic acid)
31
32
33
34
35	TABLO 4. Etilen oksit ve radyasyon sterilizasyonu etkileyen faktörlerin mukayesesi
36	SONUÇ: Klasik sterilizasyon yöntemleri içinde yer alan kuru ve nemli ısı plastik ürünlerde ve birçok farmasotik ürüne uygulanamamaktadır. Radyasyon gibi soğuk bir yöntem olan E_tO gazı ürünler üzerinde kalıntı bırakması işlem kontrolu bir çok parametreye bağlı olması, ayrıca çevre sorunları yaratması nedeniyle birçok ülkede E_tO kullanımı çok kısıtlanmış veya yasaklanmıştır. Radyasyon (gama, elektron demeti, x-ışınları) sterilizasyonu ve biyolojik yük kontrolunda ürünler üzerinde kalıntı bırakmadığı gibi, çalışanlar ve çevre için son derece yüksek güvenlik standartlarına erişmesi, İşlem kontrolunun sadece bir tek parametreye bağlı olması, Ürünlerin geçirgen olmayan ambalajlarda ve kolilerde işlem görmesi, bu yöntemin en üstün yönlerini oluşturmaktadır. Bu nedenle radyasyonla sterilizasyon bütün dünyada en çok tercih edilen sterilizasyon yöntemi durumuna gelmiş bulunmaktadır.